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单细胞分析揭示罕见白血病的调控程序

通过单细胞、多组分分析,研究人员发现了一种转录因子,它可以调控与混合表型急性白血病较低存活率相关的基因。
斯坦福大学的William Greenleaf领导的研究人员首先分析了健康血细胞在发育过程中的单细胞转录和表观遗传学特征,试图确定混合表型急性白血病的病理分子特征。一旦他们建立了这些健康细胞的轮廓,他们检查了白血病细胞的轮廓是如何比较的。正如他们周一在《自然生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上报道的那样,研究人员发现了常见的和患者特有的调节特征。特别是,他们发现转录因子RUNX1调节与较低存活率相关的白血病特异基因。

格林利夫和他的同事在他们的论文中写道:“这些结果表明,在正常发育的框架内,对单个细胞进行整合、多组分分析,可以从患者样本中揭示疾病的不同和共享的分子机制。”。
混合表型急性白血病具有急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病的特征,因此具有多造血系的特征。

对于他们的分析,研究人员首先通过测序(CITE SEQ)和单细胞分析(35000个健康骨髓和外周血单个核细胞的SATAc SEQ)进行转座子和表位的液滴为基础的细胞索引和转座子可访问染色质的单细胞分析。由此,他们生成了造血的多组分图。他们验证了这些图谱,发现它们反映了“血液发育的基本表型、转录组和表观遗传特征”
在建立了这些地图之后,研究人员开发了一个框架,在单细胞水平上分析造血发育的特征。然后,他们试图研究这些信号在健康细胞和白血病细胞之间的区别。他们使用CITE-seq和scATAC-seq分析了来自混合表型急性白血病(MPAL)样本的数千个单个细胞,鉴定出4616个差异上调的基因和72196个显著上调的基因峰。他们将这些单细胞分析投射到他们的造血图谱上,以发现表观遗传和基因表达的多样性,并将这些细胞分为广泛的造血发育区。
当研究人员将这些MPAL造血室的白血病程序与以往白血病研究的数据进行比较时,发现MPAL和AML白血病程序既有相似之处,也有不同之处,他们认为这可能是MPAL对AML治疗反应不佳的原因。

研究人员还集中研究了可能调控这些白血病程序的转录因子。他们发现RUNX1基序在某些MPAL亚群中富集。他们指出,RUNX1是血液恶性肿瘤中一个经常发生突变的基因,他们发现至少有两个MPAL亚群中有732个受RUNX1调控的基因,其中包含远端元件。
此外,CD69通过JAK-STAT信号转导和淋巴细胞在淋巴器官中的滞留与淋巴细胞活化有关,几乎在每个MPAL亚群中都有不同程度的上调。
当研究人员根据RUNX1靶基因将癌症基因组图谱中的患者与AML进行分层时,他们发现那些具有高RUNX1靶基因特征的患者的存活率显著降低。基于此,研究人员得出结论,RUNX1在MPAL和AML中起潜在的癌基因作用,因为它调节与较低总体生存率相关的恶性基因。
研究人员在他们的论文中补充道:“我们预计在未来的研究中将使用类似的方法……对致病细胞亚型的分子功能障碍进行分子解剖,最终目的是通过整合的单细胞分子特征来确定个性化的治疗靶点。”。

原创文章,作者:温大人,如若转载,请注明出处:https://www.dnanews.cn/international/33565.html

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