1. DOT日报首页
  2. 国际

ASH研究:种系检测确定老年AML患者的癌症风险突变

老年AML患者通常不提供种系遗传检测来评估其骨髓恶性肿瘤的遗传风险。然而,在美国血液学会年会上发表的一项研究结果显示,这种检测可能提供一个机会来管理家庭中的癌症风险,以及评估亲属是否适合捐献干细胞。

这项研究还发现具有未知意义的变异体的患病率特别高,说明需要更多的努力来明确分类变异体的致病性,这对治疗AML患者非常重要。

该分析是在Beat-AML伞试验中进行的,其主要目的是评估快速基因组评估的可行性,并将以前未经治疗的老年AML患者与研究治疗策略相匹配,并在不同的生物标记物知情治疗组中识别疗效信号。在ASH会议上,研究人员报告了第一批数据,证明了Beat-AML快速精确药物治疗方法的可行性。在另一次会议上,由俄勒冈健康与科学大学的Uma bora领导的研究人员展示了试验中一个相关项目的数据,以描述参与者对骨髓恶性肿瘤的遗传倾向。

血液系统恶性肿瘤的遗传风险在历史上被认为是相对罕见的,然而,下一代测序的增加已经发现更多的患者有种系基因突变,这些突变已知会增加癌症风险。最近公布的数据显示,15%到20%的血液系统恶性肿瘤患者具有癌症风险易感等位基因,高于之前的预期。
当血液系统恶性肿瘤患者中发现癌症风险突变时,这一知识可以为治疗提供信息,并有助于确定家族成员是否可以为干细胞移植捐献者,他们可能遗传了相同的突变。然而,当成人AML患者需要进行遗传基因突变检测时,这一点在该领域还没有得到很好的证实。医学基金会病理学高级主任Jo Anne Vergilio——为这一分析提供测试的实验室之一——指出,患者的医师检查、病史、血液计数和家族史都会影响测试决定。

她说:“由于基因组图谱已经成为这些疾病护理测试标准的一部分,因此在解释靶向测序面板时,需要使用算法来识别可能的家族倾向综合征,从而指导进一步的临床管理。”我们希望这项研究能够为制定这些准则奠定基础。”
重要的是,通过他们的分析,Borate和同事为老年AML患者的生殖系评估提供了一个案例,尽管这在儿科中更为重要。”我们都认为遗传性血液系统恶性肿瘤是在年轻患者群体中常见的但即使是60岁以上的患者,这也是我们临床上需要考虑的问题,“因为这可能会影响到家庭成员以及他们作为干细胞移植捐献者的能力。
分析涉及179名AML患者,他们提供骨髓或血液中的肿瘤样本,以及唾液或皮肤中的正常样本进行基因分析。采用FoundationOne-Heme下一代测序法对肿瘤和正常标本进行基础医学分析,并用OHSU在其血液学恶性肿瘤基因板上对正常标本进行分析。
由这两个实验室独立进行的检测发现,24名AML患者中有14%的生殖系致病性变异或27个变异。实验室对102名患者中181个未知意义的变异进行了分类,患病率为57%。两个实验室之间有七个不同的呼叫不一致,由于无法达成一致的决定而被排除在外。

DDX41基因突变,以前曾在老年AML患者中被描述过,在5名患者中被鉴定,是研究中最常见的致病性生殖系危险标记物。CHEK2、SBDS、MPL、BRCA2和Fanconia贫血相关基因FANCA和FANCL等也发现了突变。”在这些突变中并没有一种特定的模式被识别出来,也没有这些突变在病人身上的表现方式。
然而,在分析中发现的绝大多数突变是VUS,最常见的是DOCK8和CREBBP中的VUS,其患病率超过5%。虽然这两个基因都与白血病有关,但还没有确定它们与癌症有关。硼酸盐说,随着更多研究的进行和NGS的继续使用,更多的VUS将转向致病性分类,但对于这一分析,作者遵循了美国医学遗传学和基因组学学院的标准,在分类上是保守的。

“我们14%的患病率(致病性变异)是这项研究的最低估计,”她补充说。
威斯康星大学医学与公共卫生学院血液学家、肿瘤学家和癌症遗传学家简·丘尔贝克(Jane Churpek)在Borate的报告后评论说,在根据生殖系的发现为患者提供咨询时,该领域应谨慎进行。”“我们所有人都看到范科尼(贫血)基因和其他基因的杂合子突变,”她说当我们陈述14%的患病率时,这很难,因为作为一名癌症遗传学家,我不会建议一名FANCL杂合子突变的患者有强烈的白血病倾向。”
范科尼贫血是一种以骨髓衰竭和其他身体异常为特征的疾病,患者患癌症的风险更大。大多数病例是由FANC家族基因突变引起的,患者必须有两个突变拷贝才能得病。
因此,Churpek指出,虽然杂合子突变可能与癌症有关,但可能不适合告诉携带者,这种基因组异常已知会导致癌症,或者他们有很强的致癌倾向。”我们只需要小心我们是如何传达这种风险水平的,并真正证明这些变异是致病的,大大增加了化疗风险,”她说。
为了更好地指导AML患者的治疗,还需要降低VUS的发生率。硼酸盐说,她和她的同事希望进一步分析在这项初步工作中发现的VUS,并通过功能分析和更广泛的家族癌症史对它们进行更明确的分类。她说,还有机会改进实验室技术,以检测肿瘤和正常样本中存在最少的种系致病突变。
这项研究的发现,与其他血液系统恶性肿瘤一样,受到正常样本中存在肿瘤突变的限制。”每次你取一个所谓的正常样本,它都被肿瘤细胞污染了。研究人员比较了37名患者皮肤和唾液样本中体细胞突变的中位变异等位基因频率,发现前者的变异等位基因频率明显较低(8%对20%)。他们和其他研究组一样确定,在AML诊断时从患者身上采集“匹配”的正常样本时,唾液可能不是一个好的选择。

在Beat-AML研究中,作为同意过程的一部分,登记的患者有有限的家族史。这使得研究人员能够评估致病性生殖系变异的发现是否与他们自报的白血病家族史相关。在179名患者中,72%的患者有白血病家族史,其中12名患者至少有一名亲属患有AML。在这十几个病人中,有两个在这项研究中发现了致病性突变。
Borate说,初步分析的数据表明,需要更多的研究来降低VUS的发生率。此外,她指出,致病性等位基因的生物学特性需要定义,例如,当它们以显性和隐性模式遗传时。
在陈述过程中,bore指出,这一分析提出了该领域may从业者面临的一个挑衅性问题:所有被认为是干细胞捐献者的假定家庭成员是否都应接受这些遗传风险突变中的一个或多个的检测?
在急性髓系白血病中,患者可能接受造血干细胞的输注以替换受损的干细胞,因此确定致病性癌症风险突变对于决定哪些亲属可以成为干细胞捐献者尤为重要。兄弟姐妹往往是这方面的首选,但也可以考虑其他亲属。”“如果我们怀疑AML的遗传倾向,我们真的想小心我们使用的捐赠者,特别是如果他们是家庭成员,”Borate在一次采访中说风险在于(捐赠者)可能有相同的突变,并将其遗传给这些干细胞中的患者……[而且]这些干细胞可能会继续发展成相同的恶性肿瘤。”

原创文章,作者:温大人,如若转载,请注明出处:https://www.dnanews.cn/international/33569.html

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注