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PAK4抑制增强小鼠抗PD-1反应的实验研究

一项新的研究发现PAK4癌基因在抗PD-1检查点免疫治疗中有明显的作用,促使PAK4抑制剂与PD-1靶向药物nivolumab(来自百时美施贵宝的Opdivo)联合应用于175例晚期实体瘤或非霍奇金淋巴瘤患者的一期临床试验。

Karyopharm Therapeutics赞助的试验于2016年春季开始,预计将在美国和加拿大的几个地点持续到明年春季,根据ClinicalTrials.gov.上的现有信息,它涉及一种称为KPT-9274的核药物治疗候选药物,其靶向PAK4和烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)酶。
在今天发表在《自然癌症》网络版上的最新研究中,来自洛杉矶加利福尼亚大学的研究人员、Karyopharm Therapeutics和其他地方的研究人员对数十名黑色素瘤患者进行了RNA测序,寻找PD-1阻断治疗前后肿瘤免疫T细胞浸润增强或减弱的基因表达特征。
在T细胞浸润或抗原呈递树突状细胞浸润相对较少的肿瘤中,研究小组报告发现激酶编码基因PAK4的过度表达。另一方面,缺失PAK4的B16小鼠黑色素瘤模型株或同时使用PD-1抑制剂和PAK4/NAMPT抑制剂KPT-9274的B16动物的T细胞浸润和抗PD-1治疗反应得到改善。

同样,研究人员报告说,在结肠腺癌小鼠模型中,通过靶向或敲除PAK4,可以改善对类似检查点阻断治疗的反应,PAK4是一种容易产生高肿瘤突变负担的肿瘤类型,但并不总是对抗PD-1单一疗法有反应。
“总之,”研究的作者写道,“这些数据表明,PAK4的抑制作用与抗PD-1的治疗协同作用。”
从41例黑色素瘤患者的66个治疗前或治疗中的样本开始,研究人员成功地对27个在抗PD-1治疗前采集的样本、13个在治疗中的抗PD-1应答者样本和14个没有接受检查点免疫治疗的患者样本的RNA进行了测序。

借助于建立的微环境细胞群计数方法,研究小组仔细观察了应答者和非应答者样本中免疫细胞群的基因表达模式。
例如,研究人员发现,在对治疗有反应的患者的样本中,除了T细胞、CD8+T细胞、骨髓树突状细胞和自然杀伤细胞浸润的差异外,在浸润减少和治疗无反应的样本中,PAK4的表达也高于通常。这些结果得到了他们随后的RNA序列分析、免疫细胞浸润、黑色素瘤和其他癌症类型的其他数据的支持,这些数据以前曾被癌症基因组图谱项目和其他已发表的分析所评估。
主要作者加布里埃尔·阿布里尔·罗德里格斯(Gabriel Abril Rodriguez)是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院(UCLA David Geffen School of medicine)药理学和医学博士生,他在一份声明中说:“我们发现,对PD-1阻断没有反应的患者的活检显示了PAK4的过度表达,因此我们认为PAK4在抑制免疫治疗方面发挥了作用。”。
同时,在他们的小鼠模型中,研究人员依赖于基于飞行时间的免疫分析的细胞术来定义免疫细胞簇,并揭示剔除PAK4基因的小鼠的免疫细胞浸润差异。这些实验的结果,结合抗PD-1和抗PAK4治疗的小鼠的数据,表明在没有PAK4的情况下,PD-1检查点阻断反应和免疫细胞浸润增强。
Abril Rodriguez和他的合著者报告说:“基因和药理学PAK4抑制改变了WNT/[beta]-连环蛋白信号,增加了肿瘤内T细胞浸润,并改善了两种小鼠模型对检查点阻断疗法的反应。”PAK4的表达与T细胞浸润之间的负相关在一些人类癌症中是成立的,包括众所周知的对PD-1阻滞剂耐药的癌症,因此扩大了PAK4和PD-1联合抑制的潜在临床适用性。”

原创文章,作者:温大人,如若转载,请注明出处:https://www.dnanews.cn/news/33584.html

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